GUT-BRAIN AXIS: LA CONNESSIONE INTESTINO-CERVELLO

La plasticità dell’apparato gastrointestinale (GI), vale a dire l’abilità di adattare le sue funzioni a stimoli di natura sia endogena che e...

La plasticità dell’apparato gastrointestinale (GI), vale a dire l’abilità di adattare le sue funzioni a stimoli di natura sia endogena che esogena, è essenziale nel garantire l’assorbimento dei nutrienti e il mantenimento dell’omeostasi intestinale. Tale capacità è intimamente legata alla stretta interconnessione tra i neuroni sensitivi e motori del tratto GI e del Sistema Nervoso Centrale (SNC).
Con il termine “Asse Intestino-Cervello” (AIC) o “Gut-Brain Axis” (GBA) s’intende, per l’appunto, quel complesso asse morfo-funzionale che sottintende la comunicazione bidirezionale tra il piccolo cervello (o sistema nervoso enterico) e il SNC. Il controllo di tali funzioni è infatti operato su più livelli e da più attori che agiscono interagendo bidirezionalmente:

  • Il Sistema Nervoso Enterico (SNE): è in grado di regolare le funzioni intestinali di motilità, secrezione, trasporto mucosale e flusso sanguigno in modo del tutto autonomo dal SNC. Tale capacità è resa possibile da una fitta rete di neuroni (paragonabili per numero a quelli del midollo spinale) organizzati in due plessi maggiori: quello esterno (o mienterico), situato tra la muscolatura circolare interna e quella longitudinale esterna, e quello interno (o sottomucoso), sito tra la mucosa e la muscolatura circolare interna.
  • Gangli prevertebrali e paravertebrali: ricevono e smistano le informazioni provenienti sia dal SNE, che dal SNC e partecipano alla sensibilità viscerale e ai riflessi locali che controllano le funzioni intestinali.
  • Il Sistema Nervoso Centrale (SNC): dopo aver integrato le varie informazioni (riguardanti cambiamenti ambientali interni o esterni) provenienti dai centri cerebrali e dal midollo spinale, esso trasmette informazioni modulando il SNE oppure agisce direttamente su cellule effettrici tramite il sistema nervoso autonomo (SNA) e il Sistema endocrino (l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene), per regolare muscolatura liscia, ghiandole e vasi sanguigni.
Questo tipo di network neuronale che mette in comunicazione il tratto GI con i diversi livelli del SNC rappresenta la base funzionale dell’asse intestino/cervello, nel quale è stata dimostrata anche un’importante partecipazione da parte del microbiota intestinale. I microrganismi presenti nel nostro tratto GI sono infatti in grado di modulare l’attivazione delle cellule del sistema immune e dell’epitelio intestinale, trasducendo segnali infiammatori (o anti-infiammatori) al SNE e conseguentemente al SNC.

BRAIN-GUT AXIS, MICROBIOTA E I DISORDINI FUNZIONALI GASTROINTESTINALI
Il microbiota instestinale ha un impatto importante sul GBA, interagendo non solo localmente con le cellule intestinali e sul sistema nervoso enterico, ma anche direttamente con il sistema nervoso centrale attraverso le vie neuroendocrine e metaboliche. I dati emergenti supportano il ruolo del microbiota nell'influenzare l'ansia e i comportamenti depressivi e, più recentemente, la disbiosi nell'autismo. In effetti, i pazienti autistici presentano alterazioni specifiche del microbiota in base alla gravità della malattia.
La disbiosi si verifica anche nei disturbi gastrointestinali funzionali (FGID) che sono altamente associati a disturbi dell'umore e sono collegati a un'interruzione del GBA. L'interruzione che si verifica nel GBA determina cambiamenti nella motilità e nella secrezione intestinale, provoca ipersensibilità viscerale e porta ad alterazioni cellulari del sistema entero-endocrino e immunitario. Il microbiota può interagire con molti di questi diversi bersagli fisiopatologici dell’IBS e il suo ruolo è supportato da diverse linee di evidenza: la presenza nei pazienti con IBS di alterazioni nella composizione del microbiota con difetti sia nella quantità che nella diversità, lo sviluppo di IBS post-infettivo, la possibile coesistenza con la sovracrescita batterica dell’intestino tenue (SIBO).
Da secoli è riconosciuto come situazioni di ansia e/o stress siano in grado di innescare la genesi di DFGI quali la sindrome dell’intestino irritabile (SII) e la dispepsia funzionale. D’altro canto, la presenza persistente di sintomi gastrointestinali può a sua volta determinare la comparsa di stati di ansia, instaurando così un circolo vizioso in cui è difficile stabilire se il primum movens sia rappresentato da un’alterazione primitiva a carico del SNC o dell’apparato GI.
Un recente studio di popolazione (1775 soggetti) ha valutato la relazione tra la presenza di DFGI e i livelli di ansia e depressione, sia basali che dopo un lungo follow-up (12 anni). Ciò che è emerso è che la presenza di elevati livelli di ansia è fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di DFGI, ma, nei pazienti con normali livelli di ansia basali, la comparsa di sintomi GI è in grado di incrementare significativamente i livelli di ansia e depressione.
Ciò è un’ulteriore prova di come il mantenimento dell’omeostasi intestinale sia strettamente legata alla bidirezionalità delle connessioni vigenti tra SNC e apparato GI.



BRAIN-TO-GUT: COME IL SNC REGOLA L'INTESTINO
L’evidenza che in molti pazienti con DFGI sia comune una storia di stress, ha suggerito che in questi soggetti un’alterazione dello stato d’ansia, del tono dell’umore e la presenza di disturbi di somatizzazione possano essere rilevanti da un punto di vista patogenetico. Gli stati di ansia e depressione sono infatti in grado di incrementare la scarica del sistema nervoso autonomo, che è un attore chiave nella regolazione del sistema nervoso enterico, incrementando motilità, secrezione e sensibilità intestinale. Al contempo, essi inducono l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, aumentando la secrezione del “fattore di rilascio della corticotropina” (CRF) e del cortisolo. La contemporanea attivazione di questo network neuro-endocrino innesca una serie di complessi eventi a valle, quali l’attivazione del sistema immune e il conseguente rilascio di citochine pro-infiammatorie e alterazioni a carico del microbiota e della sensibilità viscerale intestinale.
Diversi tipi di stress psicologici modulano la composizione e la biomassa totale del microbiota enterico, indipendentemente dalla durata. In effetti, anche l'uso di brevi fattori di stress ha un impatto sul microbiota, essendo l'esposizione allo stress sociale per solo 2 ore significativamente in grado di cambiare il profilo della comunità microbica e ridurre le proporzioni dei diversi phyla. Questi effetti, mediati dal sistema nervoso autonomo e dall’HPA, possono coinvolgere sia delle segnalazioni dirette da parte del microbiota e sia delle segnalazioni indirette attraverso cambiamenti nell'ambiente intestinale.
L'influenza diretta è mediata dalla secrezione, sotto la regolazione del cervello, di molecole di segnalazione da neuroni, cellule immunitarie e cellule enterocromaffini, che potrebbero influenzare il microbiota. La comunicazione tra effettori del SNC e batteri si basa sulla presenza di recettori dei neurotrasmettitori sui batteri. Diversi studi hanno riportato che siti di legame per i neurotrasmettitori enterici prodotti dall'ospite sono presenti sui batteri e possono influenzare la funzione dei componenti del microbiota, contribuendo ad aumentare la predisposizione agli stimoli infiammatori e di infezione
Inoltre, come precedentemente accennato, il cervello ha un ruolo di primo piano nella modulazione delle funzioni intestinali, come motilità, secrezione di acido, bicarbonati e muco, gestione dei liquidi intestinali e risposta immunitaria della mucosa, tutti importanti per il mantenimento dello strato di muco e del biofilm in cui i singoli gruppi di batteri crescono in una molteplicità di diversi microhabitat e nicchie metaboliche associate alla mucosa. Una disregolazione del GBA può quindi influenzare il microbiota intestinale attraverso la perturbazione del normale habitat della mucosa.
Lo stress, inoltre, induce variazioni nelle dimensioni e nella qualità della secrezione di muco, influenza la motilità postprandiale gastrica e intestinale, aumenta la frequenza dell'attività degli spike elettrici del colon. I cambiamenti regionali e globali nel transito gastrointestinale possono avere effetti profondi sulla consegna di importanti nutrienti, principalmente prebiotici e fibre alimentari, al microbiota intestinale.
Il cervello potrebbe anche influenzare la composizione e la funzione del microbiota alterando la permeabilità intestinale, consentendo agli antigeni batterici di penetrare nell'epitelio e stimolare una risposta immunitaria nella mucosa.
Infine, è importante notare che le alterazioni intestinali associate allo stress possono modulare la flora batterica, facilitando l'espressione di batteri virulenti. In particolare la noradrenalina secreta in condizioni stressogene può determinare una riduzione della popolazione di Bacteroides a favore delle specie di Clostridium. Inoltre, la noradrenalina potrebbe anche indurre l'espressione di Pseudomonas aeruginosa, potrebbe stimolare la proliferazione di diversi ceppi di agenti patogeni enterici e aumentare le proprietà virulente di Campylobacter jejuni e potrebbe favorire la crescita eccessiva di ceppi patogeni di Escherichia coli.




Struttura dell'asse intestino-cervello. Il sistema nervoso centrale e in particolare l'asse surrenalico ipotalamico (HPA) (in linea tratteggiata) possono essere attivati ​​in risposta a fattori ambientali, come l'emozione o lo stress. L'HPA è finalizzato al rilascio di cortisolo ed è guidato da una complessa interazione tra amigdala (AMG), ippocampo (HIPP) e ipotalamo (HYP), che costituisce il sistema limbico. La secrezione del fattore di rilascio di corticotropina (CRF) stimola la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) dalla ghiandola pituitaria che, a sua volta, porta al rilascio di cortisolo dalle ghiandole surrenali. Parallelamente, il sistema nervoso centrale comunica lungo entrambe le vie autonome afferenti ed efferenti (SNA) con diversi target intestinali come sistema nervoso enterico (ENS), strati muscolari e mucosa intestinale, modulando motilità, immunità, permeabilità e secrezione di muco. Il microbiota intestinale ha una comunicazione bidirezionale con questi bersagli intestinali, modulando le funzioni gastrointestinali ed essendo esso stesso modulato dalle interazioni cervello-intestino.

GUT-TO-BRAIN: COME L'INTESTINO REGOLA IL SNC
Per lungo tempo il SNE è stato considerato un mero effettore delle informazioni trasmesse dal SNC. Solo recentemente è stato evidenziato che il SNE e la colonizzazione batterica intestinale possano a loro volta provocare cambiamenti comportamentali e persino influenzare lo sviluppo cerebrale in animali da esperimento. Tali evidenze scaturiscono da studi su topi germ-free (GF, cioè topi nati da taglio cesareo e cresciuti in un ambiente completamente sterile).
Studi sugli animali GF hanno dimostrato che la colonizzazione batterica dell'intestino è fondamentale per lo sviluppo e la maturazione del sistema nervoso enterico e del sistema nervoso centrale. L'assenza di colonizzazione microbica è infatti associata a un'espressione alterata dei neurotrasmettitori in entrambi i sistemi nervosi e anche ad alterazioni delle funzioni sensoriali-motorie dell’intestino, che consistono in un ritardato svuotamento gastrico, un ritardato transito intestinale e una riduzione dell’attività del complesso motorio migrante. Tali anomalie neuromuscolari, che vengono ripristinate in seguito al ritorno dell’eubiosi, sono risultate associate a una riduzione dell'espressione genica degli enzimi coinvolti nella sintesi e nel trasporto dei neurotrasmettitori, nonché in quella delle proteine ​​muscolari contrattili.
Gli studi condotti su animali GF hanno anche dimostrato che il microbiota influenza la reattività allo stress e il comportamento simile all'ansia e regola il set point dell'attività dell'HPA. Questi animali mostrano un aumento della risposta allo stress con livelli aumentati di ACTH e cortisolo, con un ritorno alla normalizzazione dell'asse dato dalla colonizzazione microbica dell'intestino.Parallelamente, negli animali GF, è stato riportato che anche la disfunzione della memoria è probabilmente attribuita a un'espressione alterata del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), uno dei fattori più importanti coinvolti nella memoria. Questa molecola è un fattore neurotrofico, localizzato principalmente nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale, che regola diversi aspetti delle attività cerebrali e delle funzioni cognitive, nonché la riparazione, la rigenerazione e la differenziazione dei muscoli. Infine, la presenza del microbiota risulta anche nella modulazione del sistema serotoninergico, poiché un aumento del turnover della serotonina e livelli alterati dei metaboliti correlati sono stati riportati nel sistema limbico degli animali GF.Le prove indicano che la comunicazione del microbiota con il cervello coinvolge il nervo vago, che trasmette informazioni dall'ambiente luminale al sistema nervoso centrale.Il suo nome deriva dalla parola latina vagus, che significa letteralmente “vagabondo” ed è stato cosi denominato perchè è il più lungo ed il più ramificato tra i nervi cranici.Ha delle funzioni specifiche sul sistema gastrointestinale. Infatti: - contribuisce a stimolare la produzione dell'acido gastrico; - regola le diverse attività della colecisti; - regola i movimenti dello stomaco e dell'intestino durante la digestione; Appare quindi scontato riuscire a capire quanto il cervello abbia un effetto diretto sul sistema digestivo. Condizioni come lo stress e l’ansia diminuiscono la nostra attività cerebrale parasimpatica, che diminuisce l’attivazione del nervo vago. Di conseguenza, si riduce la secrezione pancreatica, si ha una scarsa funzionalità della colecisti, si riduce la produzione di acido dello stomaco, diminuisce la motilità intestinale e diminuisce l’attività del sistema immunitario intestinale.Quando questa ridotta attivazione del nervo vago è persistente, il rallentamento di tante funzioni digestive prolungate nel tempo è una delle principali cause di disbiosi.Il microbiota può interagire con GBA attraverso diversi meccanismi, il principale probabilmente è la modulazione della barriera intestinale, la cui perturbazione può influenzare tutti i compartimenti sottostanti. I batteri “cattivi” contribuiscono ad un aumento della permeabilità intestinale anche in assenza di alimenti che possono favorirla (glutine, caseina, lectine e saponine) il che può determinare una infiammazione di basso grado: questo effetto del cervello sull’intestino è il motivo per cui le persone che soffrono di stress e ansia spesso hanno anche stitichezza cronica o soffrono di sindrome dell’intestino irritabile.Oltre a tutto questo, è noto che un intestino danneggiato manda al cervello tutta una serie di segnali chimici infiammatori. Quando l’intestino diventa permeabile ed infiammato, le citochine infiammatorie (segnali chimici di infiammazione) viaggiano dall’intestino al cervello tramite la circolazione ematica.Queste citochine infiammatorie attraversano facilmente la barriera emato-encefalica e attivano le cellule immunitarie residenti del cervello: quindi un intestino infiammato è in grado di portare infiammazione cerebrale. Anzi non è finita, un cervello infiammato peggiora la trasmissione degli impulsi nervosi nel vago, favorendo quindi un aumento dello stress.Il microbiota può interagire con il GBA anche attraverso la modulazione dei nervi sensoriali afferenti come riportato per Lactobacillus reuteri che, aumentandone l'eccitabilità inibendo l'apertura dei canali del potassio calcio-dipendente, modula la motilità intestinale e la percezione del dolore. Inoltre, il microbiota può influenzare l'attività del sistema nervoso enterico producendo molecole che possono fungere da neurotrasmettitori locali, come GABA, serotonina, melatonina, istamina e acetilcolina e generando una forma biologicamente attiva di catecolamine nel lume dell'intestino. I lattobacilli utilizzano anche nitrato e nitrito per generare ossido nitrico e per produrre idrogeno solforato che modula la motilità intestinale interagendo con il recettore vanilloide sulle fibre nervose sensibili alla capsaicina.
Fonti:


Il sistema nervoso enterico rappresenta anche il bersaglio dei metaboliti batterici. Uno dei principali prodotti del metabolismo batterico sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come l'acido butirrico, l'acido propionico e l'acido acetico, che sono in grado di stimolare il sistema nervoso simpatico, il rilascio di serotonina delle mucose e di influenzare memoria e processo di apprendimento. In questo contesto, è interessante segnalare che la manipolazione della dieta del microbiota può influenzare il comportamento. I topi nutriti con una dieta contenente carne macinata magra al 50%, hanno una maggiore diversità di batteri intestinali rispetto a quelli che ricevono cibo standard per roditori e hanno presentato un aumento dell'attività fisica, una memoria di riferimento e un comportamento meno ansioso.

- M.Pesce et al. L’intestino: il secondo cervello e le sue connessioni con il sistema nervoso centrale.
- M. Carabotti et al. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol 2015; 28 (2): 203-209


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SOS INTESTINO: GUT-BRAIN AXIS: LA CONNESSIONE INTESTINO-CERVELLO
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